Tjock- och ändtarmscancer: Analysera hur kön och genus interagerar

The Challenge

Women have a higher risk than men of developing right-sided (proximal) colon cancer (Pal et al., 2010), which is associated with more aggressive forms of neoplasia compared to left-sided (distal) colon cancer (Hansen et al., 2012). Women are also prone to delayed diagnosis due to physiological and pathological differences in colon and colonic neoplasia, respectively. Despite sex- and gender-associated differences in nutrient metabolism and dietary practices, few studies have reported sex- and gender-specific risk estimates for dietary components.

Method: Analyzing How Sex and Gender Interact

Sex-related biological factors and gender-specific dietary choices influence segment-specific colon tumor formation. Collecting, reporting, and analyzing data by sex and gender is important for:

  1. identifying genetic, anatomical, and physiological factors in men’s and women’s disease
  2. applying an understanding of these factors when developing screening protocols
  3. examining dietary factors and behaviors that influence cancer

Gendered Innovations:

  1. Understanding Sex-Related Differences in Colorectal Cancer Risk may provide better prevention and treatment protocols for men and for women.
  2. Providing Strategies for Sex- and Gender-Specific Screening Protocols may address issues associated with delays in colorectal cancer diagnosis.
  3. Determining Gender-Specific Associations between Dietary Factors and Colorectal Cancer may lead to better cancer prevention guidelines.

Utmaningen
Innovation med genusperspektiv 1: Förstå könsrelaterade skillnader i samband med risker för tjock- och ändtarmscancer
Metod: Analysera kön
Metod: Analysera genus
Innovation med genusperspektiv 2: Tillhandahålla strategier för köns- och genusspecifika screeningprotokoll
Metod: Analysera faktorer som inbegriper både kön och genus
Innovation med genusperspektiv 3: Fastställande genusspecifika samband mellan kostfaktorer och tjock- och ändtarmscancer
Metod: Analysera hur kön och genus interagerar
Slutsatser och nästa steg

Utmaningen

Världshälsoorganisationens initiativ Global Health Observatory rapporterade att 13 % av alla dödsfall härrör från cancer. Tjock- och ändtarmscancer är den tredje vanligaste cancerformen i världen, och det är en av de vanligaste orsakerna till cancerdödlighet hos kvinnor, följt av lungcancer och bröstcancer (Ferlay, 2013). Statistik från Korea och Japan visar att tjock- och ändtarmscancer är den främsta orsaken till cancersjuklighet hos kvinnor från 65 år och uppåt (Jung et al, 2012; Matsuda et al, 2014).

Kostråd för att förebygga cancer är en viktig strategi för att minska cancerbördan. Trots köns- och genusrelaterade skillnader i kostriskfaktorer är det få studier som tar hänsyn till dessa faktorer.

Innovation med genusperspektiv 1: Förstå könsrelaterade skillnader i samband med risker för tjock- och ändtarmscancer

Kvinnor löper högre risk än män att utveckla högersidig (proximal) tjocktarmscancer (Pal et al., 2010), som är associerad med dålig prognos. I en stor kohortstudie med 17 641 patienter jämfördes högersidig tjocktarmscancer med vänstersidig tjocktarmscancer med avseende på kliniska och histologiska egenskaper, framsteg efter operationen och överlevnad (Benedix et al., 2010). Proximal tjocktarmscancer förknippas med en mer aggressiv form av neoplasi jämfört med vänstersidig (distal) tjocktarmscancer (Hansen et al., 2012), se bild nedan. Resultaten visade på sämre utfall för kvinnor, särskilt äldre kvinnor.

colonimage

En färsk kohortstudie har visat att risken för att utveckla proximala stora polyper är högre hos kvinnor. Afroamerikaner i USA är mer benägna att utveckla proximala stora polyper jämfört med vita och latinamerikaner (Lieberman et al., 2014). Även om betydelsen av tumörens plats för överlevnaden fortfarande är osäker, behövs mer information om patofysiologiska skillnader i förhållande till kön för att man ska kunna planera strategier för screening och behandling av tjock- och ändtarmscancer.

Vissa genetiska och epigenetiska skillnader mellan kvinnor och män kan bidra till ökad risk för tjock- och ändtarmscancer. Mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), CpG-ö metylerande fenotyp (CIMP-H) och BRAF-mutation observeras ofta vid högersidig tjocktarmscancer. Däremot observeras kromosominstabilitet, som är associerad med 60–70 % av fallen med tjocktarmscancer, oftare vid vänstersidig tjocktarmscancer (Markowitz et al., 2009). Defekta gener innefattar APC, K-ras, DCC och p53.

CIMP-H ökade från ändtarmen till blindtarmen, och det var en högre procentandel kvinnor som utvecklade tumörer i blindtarmen (Bae, JM et al., 2013). En tidigare studie har visat att en metylerande CpG-ö i 5’-regionen av p161NK4a tumörsuppressor var positivt associerad med kvinnor (Wiencke et al., 1999). En annan studie visade att polymorfism hos vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF) 936 ökade risken för tjocktarmscancer endast hos kvinnor (Bae, SJ et al., 2008). Dessutom förekommer PIK3CA-mutation oftare hos kvinnor och vid proximal tjocktarmscancer, vilket är förenat med sämre överlevnadschanser (Phipps et al., 2013).

Metod: Analysera kön


Skillnader i kvinnors och mäns mönster för tjocktarmscancer (som diskuteras ovan) kräver insikter i könsrelaterade biologiska faktorer som påverkar segmentspecifik tumörbildning. Många av dessa faktorer kan studeras i djurmodeller. Inom djurstudier har man dock föredragit att arbeta med handjur. Vid en litteratursökning efter experimentella kolonrektalcancerstudier med gnagarmodeller i Pubmed mellan 2012 och 2014 hittades 335 studier. Bland dem använde 52 % endast handjur, 18 % endast hondjur och 30 % djur av båda könen. Det behövs fler studier där man använder djur av båda könen för att undersöka de molekylära mekanismerna för utveckling av tjocktarmscancer, svar på miljöpåfrestningar och effekten av behandlingar – och hur dessa eventuellt varierar mellan könen.

 

Metod: Analysera genus


Det har visat sig att kvinnor påverkas starkare av cigarettrökning. Kvinnor som röker löper 19 % ökad risk att utveckla tjock- och ändtarmscancer jämfört med 8 % ökad risk hos män (Parajuli et al., 2013).

 

Innovation med genusperspektiv 2: Tillhandahålla strategier för köns- och genusspecifika screeningprotokoll

Könsspecifika anatomiska och fysiologiska egenskaper har gjort det svårt att upptäcka tumörer i samband med screening av kvinnor. En stor tvärsnittsstudie (n=4 910) fann att vid framskriden kolonneoplasi är proximala kolontumörer (vanligare hos kvinnor) oftare platta eller nedsänkta, medan distala kolontumörer (vanligare hos män) är polypformade och lättare att upptäcka genom koloskopi (Kaku et al., 2011). Endoskopiska observationer avslöjade tydligt den morfologiska skillnaden mellan proximala och distala neoplasier (se bild nedan). Proximal tjocktarmscancer är mer aggressiv än distal och har ofta nått ett mer framskridet stadium när den upptäcks (Hansen et al., 2012). Kvinnor tenderar att ha polyper som är större än 9 mm medan män har mindre polyper vid koloskopi (Lieberman et al., 2005), vilket tyder på försenad diagnos för kvinnor.

colonimage

Dessutom har kvinnor längre tvärgående tjocktarm och större redundans jämför med män (Saunders et al., 1996). Kvinnors längre tvärgående tjocktarm och smalare tarmdiameter kan leda till ofullständig koloskopi hos kvinnor.

Andra vanliga screeningverktyg för tjock- och ändtarmscancer, som blod i faeces-test (FOBT), har lägre känslighet hos kvinnor än hos män (Brenner et al., 2010).

Sammantaget kan dessa könsspecifika aspekter av tjock- och ändtarmscancer förklara kvinnors lägre nivåer av 5-årsöverlevnad och högre dödlighet i många delar av världen. Vidare visade könsskillnader inom hälso- och sjukvården att bland 1 071 opererade patienter med tjocktarmscancer var det färre kvinnor (n=521, 48,6 %) med screeningdiagnos (genomsnitt: 17,8 % jämfört med 22,6 %; p=0,049) med påföljande högre frekvens av metastaserad sjukdom än hos män (Amri et al., 2014).

Metod: Analysera faktorer som inbegriper både kön och genus


Tjock- och ändtarmscancerscreening ger möjlighet att förebygga sjukdomar. De anatomiska och fysiologiska könsskillnader som diskuterats ovan tyder på att könsspecifika screeningverktyg och riktlinjer skulle förbättra möjligheterna att upptäcka cancer.

  1. Flexibel sigmoidoskopi uppges minska smärtan vid undersökning av kvinnor (Farraye et al., 2004) och kan leda till att kvinnor söker hjälp tidigare.
  2. Kvinnor insjuknar i tjock- och ändtarmscancer cirka fem år senare än män; kumulativ 10-års incidens och dödlighet av tjock- och ändtarmscancer hos kvinnor i åldrarna 55, 60 och 65 följer nivåerna hos män i åldrarna 50, 55 och 60 (Brenner et al., 2007). Koloskopi rekommenderas för vuxna över 50 år, men det finns inga riktlinjer när det gäller i vilken ålder man ska upphöra med screening för tjock- och ändtarmscancer i många delar av världen. I riktlinjer för Asien-Stillahavsområdet anges att screening för tjock- och ändtarmscancer bör fortsätta upp till 75 års ålder för både män och kvinnor (Sung et al., 2014). På grund av kvinnors längre livslängd kan omfattningen av screening för tjock- och ändtarmscancer behöva utökas hos kvinnor.
 

Innovation med genusperspektiv 3: Fastställande genusspecifika samband mellan kostfaktorer och tjock- och ändtarmscancer

Expertrapporten ”Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a global perspective” (World Cancer Research Fund et al, 2007) är den mest omfattande sammanfattningen av sambanden mellan kost och cancer och baseras på en analys av över 7 000 vetenskapliga studier. World Cancer Research Fund står även bakom programmet Continuous Update Project (World Cancer Research Fund et al., 2011). Bland studierna, som inkluderade både män och kvinnor, fann man i metaanalysen att även om data samlades in för kvinnor och män, och kön rapporterades, var det bara i hälften av studierna (51,02 %) som man delade upp data efter kön. Endast i 33,96 % av studierna av rött och processat kött och i 64,71 % av studierna av total kost och serum-/plasmafolat analyserades data efter kön (se diagram nedan). Bristen på könsspecifika data förvårar upprättandet av cancerförebyggande kostråd som är giltiga för både kvinnor och män.

colonimage

För alkoholhaltiga drycker angav 40 % av studierna könsspecifika uppskattningar. Med tanke på att de sociologiska och kulturella aspekterna av alkoholintag varierar med kön och att den toxiska tröskeln för etanol kan variera mellan könen, är det viktigt att uppgifter för kvinnor och män anges var för sig.

Sedan 1980-talet har många kvinnoorienterade prospektiva kohortstudier (t.ex. Nurses’ Health Study, Iowa Women's Health Study, Black Women's Health Study, Breast Cancer Detection Demonstration Project Follow-up Cohort, California Teachers Study, New York University Women’s Health Study, Shanghai Women's Health Study och Svenska mammografikohorten) analyserat sambandet mellan kost och förebyggandet av cancer. Dessa studier har bidragit till förståelsen för hur cancer kan förebyggas hos kvinnor, särskilt cancerformer som främst förekommer hos kvinnor. Många andra studier inkluderar dock både män och kvinnor och utgör ett stort bidrag till underlaget för riktlinjer om hur cancer kan förebyggas. Eftersom dessa studier ofta rapporterade uppskattningar för båda könen kombinerat, kan en systematisk genomgång av könsspecifika uppskattningar inte garanterat leda till användbara statistiska resultat, och därför har kostråden som syftar till att förebygga cancer varit begränsade.

Metod: Analysera hur kön och genus interagerar


Stora populationsbaserade kohortstudier bör: 1) samla in uppgifter för både kvinnor och män; 2) registrera kön; 3) analysera data efter kön. International Agency for Research on Cancer (IARC) uppskattar att antalet nya cancerfall kommer att öka med 19,3 miljoner per år fram till 2025 (Ferlay et al., 2013). Med tanke på de biologiska och sociokulturella skillnaderna mellan kvinnor och män, bör köns- och genusspecifika analyser genomföras för att skapa optimala strategier för förebyggande av cancer och för att minska antalet nya fall av tjock- och ändtarmscancer både hos män och kvinnor.

 

Slutsatser och nästa steg

Kön (biologiskt) och genus (miljö) är faktorer som påverkar utvecklingen av tjock- och ändtarmscancer, och riktlinjer för cancerscreening måste ta hänsyn till dessa faktorer.

Kostfaktorer som ökar eller minskar risken för att utveckla tjock- och ändtarmscancer uppdateras kontinuerligt baserat på storskaliga kohortstudier. Dessa studier måste samla in, rapportera och analysera data efter kön. Bättre data kommer att leda till bättre riktlinjer för cancerförebyggande matvanor.

  1. Trots högre förekomst av högersidig tjocktarmscancer hos kvinnor är det betydligt vanligare att man endast använder handjur i prekliniska studier. Forskare bör vara medvetna om könsspecifika patofysiologiska skillnader i utvecklingen av tjock- och ändtarmscancer och använda både han- och hondjur i sin forskning. Dessa insatser kan stödjas av organ som tillhandahåller forskningsmedel samt redaktörer för fackgranskade tidskrifter när forskningsresultat publiceras.
  2. Könsspecifika biologiska och anatomiska egenskaper i tjocktarmen, exempelvis längre genomsnittlig total tarmlängd och längre tvärgående tjocktarm samt mindre tjocktarmsdiameter hos kvinnor, kräver att man tar hänsyn till kön när man utvecklar endoskopiinstrument.
  3. Observationsstudier har rapporterat samband mellan kostkomponenter och risk för tjock- och ändtarmscancer. Kosten påverkas i hög grad av kvinnor och mäns konsumtionsbeteenden, och forskare bör samla in, rapportera och analysera data efter kön och genus.

Citerade verk

  • Amri, R., Stronks, K., Bordeianou, L. G., Sylla, P., & Berger, D. L. (2014). Gender and Ethnic Disparities in Colon Cancer Presentation and Outcomes in a U.S. Universal Health Care Setting. Journal of Surgical Oncology, 109(7), 645-651.
  • Bae, J. M., Kim, J. H., Cho, N. Y., Kim, T. Y., & Kang, G. H. (2013). Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location. British Journal of Cancer, 109(4), 1004-1012.
  • Bae, S. J., Kim, J. W., Kang, H., Hwang, S. G., Oh, D., & Kim, N. K. (2008). Gender-specific association between polymorphism of vascular endothelial growth factor (VEGF 936 C>T) gene and colon cancer in Korea. Anticancer Research, 28(2B), 1271-1276.
  • Benedix, F., Kube, R., Meyer, F., Schmidt, U., Gastinger, I., Lippert, H., & Colon/Rectum Carcinomas Study, G. (2010). Comparison of 17,641 patients with right- and left-sided colon cancer: differences in epidemiology, perioperative course, histology, and survival. Diseases of the Colon & Rectum, 53(1), 57-64.
  • Brenner, H., Haug, U., & Hundt, S. (2010). Sex differences in performance of fecal occult blood testing. American Journal of Gastroenterology, 105(11), 2457-2464.
  • Brenner, H., Hoffmeister, M., Arndt, V., & Haug, U. (2007). Gender differences in colorectal cancer: implications for age at initiation of screening. British Journal of Cancer, 96(5), 828-831.
  • Farraye, F. A., Horton, K., Hersey, H., Trnka, Y., Heeren, T., & Provenzale, D. (2004). Screening flexible sigmoidoscopy using an upper endoscope is better tolerated by women. American Journal of Gastroenterology, 99(6), 1074-1080.
  • Ferlay J., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D., Forman D. & Bray, F. (2013). GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Retrieved 09-11, 2014, from http://globocan.iarc.fr
  • Hansen, I. O., & Jess, P. (2012). Possible better long-term survival in left versus right-sided colon cancer - a systematic review. Danish Medical Bulletin, 59(6), A4444.
  • Jung, K.W., Park, S., Kong, H.J., Won, Y.J., Lee, J.Y., Seo, H.G. & Lee, J.S. (2012). Cancer statistics in Korea: incidence, mortality, survival, and prevalence in 2009. Cancer Research and Treatment, 44(1): 11-24.
  • Kim, S.E., Paik, H. Y., Yoon, H., Lee, J.E., Kim, N., & Sung, M. K. (2015) Sex- and gender- specific disparities in colorectal cancer risk. World Journal of Gastroenterology, In press.
  • Lieberman, D. A., Holub, J., Eisen, G., Kraemer, D., & Morris, C. D. (2005). Prevalence of polyps greater than 9 mm in a consortium of diverse clinical practice settings in the United States. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 3(8), 798-805.
  • Lieberman, D. A., Williams, J. L., Holub, J. L., Morris, C. D., Logan, J. R., Eisen, G. M., & Carney, P. (2014). Race, ethnicity, and sex affect risk for polyps >9 mm in average-risk individuals. Gastroenterology, 147(2), 351-358.
  • Markowitz, S. D., & Bertagnolli, M. M. (2009). Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 361(25), 2449-2460.
  • Pal, S. K., & Hurria, A. (2010). Impact of age, sex, and comorbidity on cancer therapy and disease progression. Journal of Clinical Oncology: Official journal of the American Society of Clinical Oncology, 28(26), 4086-4093.
  • Parajuli, R., Bjerkaas, E., Tverdal, A., Selmer, R., Le Marchand, L., Weiderpass, E., & Gram, I. T. (2013). The increased risk of colon cancer due to cigarette smoking may be greater in women than men. Cancer Epidemiolgy Biomarkers & Prevention, 22(5), 862-871.
  • Phipps, A. I., Makar, K. W., & Newcomb, P. A. (2013). Descriptive profile of PIK3CA-mutated colorectal cancer in postmenopausal women. International Journal of Colorectal Disease, 28(12), 1637-1642.
  • Saunders, B. P., Fukumoto, M., Halligan, S., Jobling, C., Moussa, M. E., Bartram, C. I., & Williams, C. B. (1996). Why is colonoscopy more difficult in women? Gastrointestinal Endoscopy, 43(2 Pt 1), 124-126.
  • Sung, J. J., Ng, S. C., Chan, F. K., Chiu, H. M., Kim, H. S., Matsuda, T., Ng, S. S., Lau, J. Y., Zheng, S., Adler, S., Reddy, N., Yeoh, K. G., Tsoi, K. K., Ching, J. Y., Kuipers, E. J., Rabeneck, L., Young, G. P., Steele, R. J., Lieberman, D., & Goh, K. L. (2014). An updated Asia Pacific Consensus Recommendations on colorectal cancer screening. Gut. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306503
  • Wiencke, J. K., Zheng, S., Lafuente, A., Lafuente, M. J., Grudzen, C., Wrensch, M. R., Miike, R., Ballesta, A., & Trias, M. (1999). Aberrant methylation of p16INK4a in anatomic and gender-specific subtypes of sporadic colorectal cancer. Cancer Epidemiolgy Biomarkers & Prevention, 8(6), 501-506.
  • World Cancer Research Fund, & American Institute for Cancer Research. (2007). Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington, DC: American Institute for Cancer Research.
  • World Cancer Research Fund, & American Institute for Cancer Research. (2011). Continuous Update Project Report. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. Washington, DC: American Institute for Cancer Research.

Colorectal Cancer: Analyzing How Sex and Gender Interact In a Nutshell

Women are more likely than men to develop right-sided colon cancer, which is more aggressive than left-side colon cancer, the male-typical pattern (figure 1).

colonimage1

Right-side tumors are also flatter and harder to detect which means that women's cancers may go undetected.

Gendered Innovations:

  1. Understanding sex-related differences in colorectal cancer risk may provide better prevention and treatment protocols for men and for women.
  2. Providing sex- and gender-specific screening protocols may improve diagnosis of colorectal cancer in women.
  3. Determining gender-specific associations between dietary factors and colorectal cancer may lead to better cancer prevention guidelines.